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Col ritrarsi delle acque, il territorio sampietrese divenne più adatto all'insediamento di popolazioni provenienti dal Lazio, dall'Abruzzo, dal Molise, le quali diedero luogo alle prime manifestazioni di vita civile.

Dal VI sec. agli albori del III sec. a. C. sul territorio dominarono gli Osci ed i Sanniti, come attesta la scoperta delle cinte fortificate di Sant'Eustachio e di Colle Marena-Falascosa sul monte Sambucaro. Quest'opera poligonale era parte di un sistema difensivo organizzato su un territorio molto più vasto.

Dopo la III guerra sannitica (298-290 a. C.) la piana fu conquistata e colonizzata dai romani. La Repubblica Romana estese fino a queste zone la via Latina che, in prossimità dell'odierna località Santa Maria del Piano o le Mura, corrispondente all'antico Ad Flexum, si diramava in due: da una parte verso Venafro, attraverso il valico delle Tre Torri nella sella tra il Monte Sambucaro e Monte Cesima, dall'altra in direzione Capua, l'antica Casilinum, attraverso il territorio di Mignano Monte Lungo.

Si presume che tra il VII e il VI secolo a. C., prima che fosse realizzata la Via Latina, proprio nel periodo in cui gli Etruschi dominavano in Campania, quest'ultimo tratto continuasse anche nella direzione opposta verso San Vittore del Lazio, costituendo un'importante via commerciale, che metteva in comunicazione la Campania degli Etruschi con le miniere della Valle di Comino. Questo ramo però perse progressivamente d'importanza, fino a scomparire del tutto, mentre fu potenziato quello che da San Pietro portava a Capua.

È molto probabile che in prossimità della diramazione, detta Ad Flexum, ci fosse una stazione di cambio dei cavalli accanto alla quale fu costruita successivamente una locanda e progressivamente, attorno a questo nucleo strutturale, si sviluppò un piccolo villaggio. Importante ricordare che gli studi più recenti sono giunti alla conclusione che la posizione dell'Ad Flexum non corrisponde all'odierna contrada San Cataldo, ma alla località Santa Maria del Piano, situata più ad est della prima. Ciò è convalidato dal ritrovamento di alcuni resti archeologici di epoca romana proprio in località Santa Maria del Piano, durante i lavori effettuati per il primo tratto della ferrovia Venafro- Rocca d'Evandro nella prima metà degli anni ottanta.

Prove della colonizzazione romana sono anche i resti tornati alla luce durante la coltivazione di queste zone: pezzi di mosaici, cisterne, tombe, muri, cunicoli d'acquedotto appartenenti soprattutto a ville residenziali romane.